Abstract INTRODUCTION: Chronic hepatitis C is a leading cause of liver disease. Infection triggers an immediate immune response in the host that is mediated by humoral/cellular mechanisms. T cells respond to infection via secretion of cytokines, which inhibit or stimulate one another, leading to cytokine imbalance and ultimately affecting treatment. Studies using interferon (IFN) and ribavirin (RBV) showed that TCD8+ cells and cytokine levels are associated with sustainable virological response (SVR). However, studies that investigated the effects of triple therapy (TT) are limited. METHODS: The study included hepatitis C virus (HCV)+ RNA, naives, genotype 1, ≥18 years, and advanced fibrosis (F≥3) patients. Samples were collected at baseline and after 12 weeks (W12) of TT. Six cytokines were analyzed by flow cytometry. RESULTS: Of 31 patients, four were excluded (two deaths, one interrupted TT, and one F2 patient). Of the 27 remaining patients, 21 (78%) were cirrhotic. SVR was achieved in 63% of the patients. The patients had a mean age of 55.11 ± 10.03 years. Analyses at baseline showed that the chemokine CCL5/Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted (RANTES) (p=0.04) and interleukin (IL)-6 (p=0.02), which was associated with SVR. RANTES (p=0.04) and IL-8 (p=0.01) levels were associated with SVR at W12. CONCLUSIONS Similar to patterns observed during double therapy, IL-6, IL-8, and RANTES levels were associated with SVR in TT, indicating the potential role of interferon in immune response to hepatitis C virus.

RESUMO CONTEXTO: A infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade relacionada ao fígado, através de sua evolução para cirrose hepática, complicações hepáticas em estágio terminal e carcinoma hepatocelular. Atualmente, os novos fármacos para a infecção pelo VHC, baseados nos novos antivirais de ação direta (AADs), modificaram os resultados nesse cenário. OBJETIVO: Avaliar a incidência de morte, durante a espera pelo tratamento com as novas drogas, e analisar quais variáveis independentes (idade, sexo, ascite, HDA, albumina, α-fetoproteína, plaquetas e escore de MELD) tiveram relação com o óbito. MÉTODOS: Estudo prospectivo com pacientes cirróticos pelo VHC. Inclusão: pacientes cirróticos por biópsia hepática (METAVIR), clínica ou imagem, RNA detectável (VHC). Exclusão: Outras fases de fibrose hepática e carcinoma hepatocelular. Estatística descritiva em variáveis contínuas. Exato de Fisher e Kaplan Meier e Análise de Regressão de Cox para avaliar a associação das variáveis estudadas com o óbito. P<0,05. RESULTADOS: Um total de 129 pacientes foram incluídos. Destes, 73% eram homens. A idade média foi de 57,8±12,1, a albumina de 3,5±0,6 mg/dL, as plaquetas de 123,4±59,6 e o escore de MELD de 10,59±3,56. O tempo de observação foi de 11,2±3,26 meses e o número de mortes 9/129 (6,9%). O Kaplan-Meier mostrou associação entre o óbito com albumina menor que 2,9 (0,0006), escore MELD maior que 15 (0,007) e α-fetoproteína maior que 40 ng/mL (<0,0001). A análise de regressão de Cox ajustada mostrou que α-fetoproteína maior que 40 ng/mL poderia ser considerada um risco independente para morte. CONCLUSÃO: Concluímos que pacientes com cirrose avançada devem ser priorizados para tratamento com AADs.

ABSTRACT BACKGROUND: The infection for the hepatitis C virus (HCV) is a leading cause of liver-related morbidity and mortality through its evolution to liver cirrhosis, end-stage liver complications and hepatocellular carcinoma. Currently, the new drugs for the HCV infection, based on direct antiviral agents, have changed the outcomes in this setting. OBJECTIVE: To assess death incidence, during the wait for the treatment with the new drugs, and to analyze which independent variable (age, sex, ascite, HDA, albumin, α-fetoprotein, platelets and Meld score) had relation with death. METHODS: Prospective study with cirrhotic patients by HCV. Inclusion: cirrhotic patients by hepatic biopsy (METAVIR), clinic or image, detectable RNA (HCV). Exclusion: Other stages of hepatic fibrosis and hepatocellular carcinoma. Descriptive statistic in continue variables. Fisher Exact and Kaplan Meier and Cox Regression Analysis to assess the association of variables studied with death. P<0.05. RESULTS: A total of 129 patients were included. Of this, 73% were men. Mean age was 57.8±12.1, albumin of 3.5±0.6 mg/dL, platelets of 123.4±59.6 and Meld score of 10.59±3.56. The time of observation was 11.2±3.26 months, and the number of death 9/129 (6,9%). The Kaplan-Meier showed association between death with albumin lower than 2.9 (0.0006), MELD score higher than 15 (0.007) and α-fetoprotein higher than 40 ng/mL (<0.0001). Adjusted Cox Regression Analysis showed that α-fetoprotein higher than 40 ng/ml could be considered an independent risk for death. CONCLUSION: We conclude that, patients with advanced cirrhosis should be prioritized for treatment with direct antiviral agents.

RESUMO CONTEXTO: A infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) é um grave problema de saúde pública, que afeta aproximadamente 170 milhões de pessoas no mundo. A infecção crônica pelo VHC está associada à resistência à insulina hepática e a um risco aumentado de diabetes. Os doentes infetados pelo VHC foram bem documentados. OBJETIVO: Avaliar o modelo de avaliação da homeostase do índice de resistência à insulina (HOMA-IR) em pacientes tratados com medicação antiviral de ação direta na resposta virológica sustentada (RVS), categorizada pela presença ou ausência de cirrose. MÉTODOS: Foi realizado um estudo prospectivo. Os dados foram coletados no início do tratamento (t-base) e na décima segunda semana após o término do tratamento (t-RVS12). Os critérios de inclusão foram presença de: infecção pelo VHC (RNA-VHC positivo), idade ≥18 anos, conclusão da terapia de antivirais de ação direta e presença de diabetes com uso de hipoglicemiantes orais. Todas as amostras foram coletadas durante o período do estudo. Os critérios de exclusão foram: presença de coinfecção VHB/HIV, carcinoma hepatocelular no início do estudo, pacientes diabéticos em uso de insulina e pacientes transplantados (fígado/rim). A fibrose foi avaliada por elastografia hepática ou biópsia (METAVIR). A cirrose foi determinada por resultados clínicos ou exames de imagem. O HOMA-IR foi calculado como insulinemia de jejum (μU/mL) x glicemia de jejum (mmol/L) /22,5). Os pacientes foram divididos em dois grupos: a população geral do estudo (todos os pacientes, incluindo os diabéticos) e a população especial (pacientes com valores normais de HOMA-IR, que é <2,5 e sem diabetes). O valor do delta HOMA-IR foi calculado como: HOMA-IR no t-base - HOMA-IR no t-RVS12. Para a análise estatística descritiva, foram utilizados o teste t pareado e o modelo linear generalizado, assumindo a função de ligação logarítmica. Um valor de P<0,05 foi considerado significativo. RESULTADOS: Foram incluídos 150 pacientes e 75 eram cirróticos. A idade média foi de 55,3±9,97 e o índice de massa corpórea foi de 27,4±5,18. Vinte e dois (14,67%) eram pacientes diabéticos em uso de hipoglicemiantes orais e 17 (11%) eram cirróticos. Na população geral do estudo, os valores médios de glicose e HOMA-IR aumentaram na t-SVR12, mas a insulina diminuiu. O delta HOMA-IR foi negativo em t-SVR12, mas não houve diferença significativa. Excluindo pacientes diabéticos e aqueles com valores normais de HOMA-IR (<2,5), a média de glicose, insulina e HOMA-IR diminuiu no t-RVS12. O delta HOMA-IR diminuiu significativamente em t-RVS12 (P: 0,02). CONCLUSÃO: Na população geral, os valores de glicose e HOMA-IR aumentaram no t-RVS12, mas a insulina diminuiu. Na população especial, glicose, insulina, HOMA-IR e delta HOMA-IR diminuíram no t-RVS12.

ABSTRACT BACKGROUND: Hepatitis C virus (HCV) infection is a serious public health problem, that affects approximately 170 million people worldwide. Chronic HCV infection is associated with hepatic insulin resistance and an increased risk of diabetes HCV-infected patients has been well documented. OBJECTIVE: To assess the homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) index in patients treated with direct acting antiviral (DAAs) medication in the sustained virological response (SVR), categorized by the presence or absence of cirrhosis. METHODS: A prospective study was conducted. Data were collected at the beginning of treatment (t-base) and in the twelfth week after the completion of treatment (t-SVR12). The inclusion criteria were presence of: HCV infection (RNA-HCV positive), age ≥18 years, completion of DAAs’ therapy, and presence of diabetes with use of oral hypoglycemic agents. All samples were collected during the study period. The exclusion criteria were: presence of HBV/HIV co-infection, hepatocellular carcinoma at baseline, diabetic patients taking insulin and transplanted patients (liver/kidney). Fibrosis was assessed by hepatic elastography or biopsy (METAVIR). Cirrhosis was determined by clinical results or imaging. HOMA-IR was calculated as fasting insulin (μU/mL) × fasting glucose (mmol/L)/22.5) The patients were divided into two groups: the general study population (all patients, including the diabetic patients) and the special population (patients with normal values of HOMA-IR, which is >2.5, and without diabetes). The delta HOMA-IR value was calculated as: HOMA-IR at t-base - HOMA-IR at t-SVR12. For the descriptive statistical analysis, the paired t-test and generalized linear model assuming the log binding function were performed. A P value of < 0.05 was considered significant. RESULTS: We included 150 patients, and 75 were cirrhotic. The mean age was 55.3±9.97 and body mass index was 27.4±5.18. Twenty-two (14.67%) were diabetic patients using oral hypoglycemic agents, and 17 (11%) were cirrhotic. In the general study population, the mean glucose and HOMA-IR values increased at t-SVR12, but insulin decreased. Delta HOMA-IR was negative at t-SVR12, but there was no significant difference. Excluding diabetic patients and those with normal HOMA-IR values (<2.5), mean glucose, insulin and HOMA-IR decreased at t-SVR12. Delta HOMA-IR decreased significantly at t-SVR12 (P: 0.02). CONCLUSION: In the general population, glucose and HOMA-IR values increased at t-SVR12, but insulin decreased. In the special population, glucose, insulin, HOMA-IR and Delta HOMA-IR decreased at t-SVR12.

RESUMO CONTEXTO: A interação entre lípides séricos e infecção pelo vírus C já é bem conhecida, assim como o comportamento dos níveis séricos daqueles durante o tratamento com Peg-IFN/RBV. No entanto, com antivirais de ação direta (AADs) este comportamento ainda não está claro. OBJETIVO: Comparar os níveis séricos de lípides entre pacientes tratados com Peg-IFN/RBV e AADs e avaliar os lípides na resposta virológica sustentada (RVS) com AADs. MÉTODOS: Estudo retro prospectivo comparando o comportamento dos níveis séricos de colesterol total (CT), lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e triglicérides (TG) durante o tratamento com AADs (G-AADs) e um grupo histórico de controle Peg-IFN/RBV (G-PR). Coorte, estudo prospectivo, para estudar o comportamento dos lípides na RVS com AADs. Os dados foram coletados no início do tratamento (baseline: t-base) e na décima segunda semana de tratamento (t-12) para G-AADs e na vigésima quarta semana de tratamento (t-24) para G-PR para a análise comparativa entre os dois grupos. Na avaliação de coorte, as amostras foram coletadas no t-base e na décima segunda semana após o término do tratamento (t-RVS). Delta lípides: diferença entre lípides em t-12/t-24 menos t-base para comparação entre os grupos G-PR e G-AADs e t-RVS menos t-base para análise de lípides na RVS. A análise estatística descritiva, os testes não paramétricos de Kruskal Wallis e Wilcoxon foram utilizados para comparar o delta lípides dos grupos. O valor de P considerado foi de 0,05. RESULTADOS: Na avaliação entre os grupos G-PR e G-AADs, incluímos 63 e 121 pacientes, respectivamente. Os grupos não diferiram um do outro (IMC, sexo, genótipo, fibrose, colesterol total, LDL e TG), exceto por idade (50,38±10,44 vs 56±9,69, P=0,0006). Observamos uma diminuição nos níveis de CT e LDL e um aumento de TG no G-PR, no G-AADs ocorreu o oposto (Δ CT -13,9±34,5 vs 4,12±34,3 P=0,0005, Δ LDL -7,16±32 vs 10,13±29,92, P=0,003, Δ TG 4,51±53,7 vs -8,24±49,93, P=0,0025). Na análise de coorte, foram incluídos 102 pacientes, 70% homens e 56% F4. Noventa e cinco deles atingiram a RVS. Observamos um aumento de CT e LDL e uma diminuição de TG em ambos os grupos (RVS e não RVS), sem diferença estatística (Δ CT P=0,68; Δ LDL P=0,69; Δ TG P=0,43). Não encontramos diferença significativa na avaliação dos deltas pelos genótipos 1 e 3 (Δ CT +29,7±40,2 vs +13,4±30,3, P=0,06; Δ LDL + 21,4±28,6 vs +16,6±31,3, P=0,41; Δ TG -3,6±60,6 vs -0,7±40, P=0,91). CONCLUSÃO: O nível de lípides séricos diferiu durante o tratamento com Peg-IFN/RBV e AADs. O tratamento com AADs foi associado a um aumento de CT e LDL e uma diminuição de TG, independentemente da RVS.

ABSTRACT BACKGROUND: The interaction between serum lipids and C virus infection is well known, as are serum lipid levels in the Peg-IFN / RBV-based treatment. However, with direct action antivirals (DAAs) this behavior is still unclear. OBJECTIVE: To compare serum lipids levels between patients treated with Peg-IFN/RBV and DAAs and to evaluate lipids in sustained virological response (SVR) with DAAs. METHODS: Retro prospective study comparing the behavior of total cholesterol (TC), low-density lipoprotein (LDL) and triglycerides (TG) serum levels during treatment with DAAs (G-DAAs) and a control historic group Peg-IFN/RBV (G-PR). Coorte, prospective study, to study the behavior of lipids in the SVR with DAAs. Data were collected at the beginning of treatment (baseline: t-base) and at week 12 of treatment (t-12) for G-DAAs and at week 24 (t-24) for G-PR, groups. In the cohort evaluation, the samples at t-base and at week 12 after the end of treatment (t-SVR). Delta lipids: difference between lipids in t-12 / t-24 minus t-base for comparison between G-PR and G-AADs groups and t-SVR minus t-base for lipid analysis in SVR. Analysis with Kruskal Wallis and Wilcoxon tests to compare the delta lipids of the groups. The P value was 0.05. RESULTS: In the assessment between G-PR and G-DAAs groups, we included 63 and 121 patients, respectively. The groups did not differ one from the other (BMI, sex, genotype, fibrosis, total cholesterol, LDL, and TG) except by age (50.38±10.44 vs 56±9.69, P=0.0006). We observed a decrease in levels of TC and LDL and an increase in TG, in G-PR, and in G-DAAs the opposite (Δ TC -13.9±34.5 vs 4.12±34.3 P=0.0005, Δ LDL -7.16±32 vs 10.13±29.92, P=0.003, Δ TG 4.51±53.7 vs -8.24±49.93, P=0.0025). In the coorte analysis, we included 102 patients, 70% men and 56% F4, 95 of them reached SVR. We observed an increase of TC and LDL and a decrease of TG in both groups (SVR and non SVR), with no statistical difference (Δ TC P=0.68; Δ LDL P=0.69; Δ TG P=0.43). We did not find significant difference in delta evaluation by genotype 1 and 3 (Δ TC +29.7±40.2 vs +13.4±30.3, P=0.06; Δ LDL +21.4±28.6 vs +16.6±31.3, P=0.41; Δ TG -3.6±60.6 vs -0.7±40, P=0.91). CONCLUSION: Serum lipids level differed during treatment with Peg-IFN and DAAs. Treatment with DAAs was associated with an increase of TC and LDL and a decrease of TG, independently of SVR.